ERC Synergy Grant für Prof. Julien Gagneur

Ein Chatbot für die Genregulation

Prof. Kevin Verstrepen: Sicher! Wie wir alle wissen, kodiert das Genom die Anweisungen zur Regulierung der Genaktivität. Diese Genregulierung erfolgt in zwei Schritten: erstens die Transkription von Genen in mRNA, die weitgehend durch die Promotorsequenz gesteuert wird. Zweitens nutzen posttranskriptionelle Mechanismen Hinweise aus den Codes in den 5'- und 3'-untranslatierten Teilen der mRNA, um die Stabilität der mRNA und die Geschwindigkeit ihrer Übersetzung in Proteine zu regulieren. Trotz seiner Bedeutung für Biologie, Medizin und Biotechnologie ist der zugrundeliegende regulatorische Code dieses zweiten Schritts noch nicht entschlüsselt. Das mangelnde Verständnis der posttranskriptionellen Regulation bedeutet, dass wir immer noch kein vollständiges Bild davon haben, wie Gene reguliert werden. In unserem EPIC-Projekt wollen wir den posttranskriptionellen Regulationscode von Eukaryoten entschlüsseln.

Prof. Julien Gagneur: Die Entschlüsselung der Sprache, in der die Genome geschrieben sind, also die Kenntnis der Worte, der Grammatik und der Anweisungen aus A, C, G und Ts, die kodieren, wie Zellen auf Umweltveränderungen reagieren sollen, ist ein langjähriges Ziel der Biologie. Für keinen einzigen Organismus ist dieser regulatorische Code bisher vollständig geknackt worden. Wir nähern uns jedoch einem Wendepunkt, der durch die Konvergenz dreier wichtiger Technologien – Omics, KI und synthetische Biologie - sozusagen einen Umbruch darstellt. Die Omics-Technologien umfassen ein ganzes Spektrum an molekularen Tests mit hohem Probendurchsatz, die es uns ermöglichen, jeden Schritt der Genexpression von der DNA bis zur Proteinhäufigkeit über den gesamten Lebenszyklus von RNAs zu quantifizieren; moderne KI-Techniken verfügen über die Skalierbarkeit und Flexibilität, um komplexe Regeln aus massiven Datensätzen zu lernen; und die synthetische Biologie eröffnet den Weg, um künstliche Gene zu Tausenden zu synthetisieren - wir werden fast eine Million davon entwerfen, um unser Modell des regulatorischen Codes systematisch zu testen und zu verfeinern und schließlich Gene und Zellen für biotechnologische Anwendungen zu entwickeln.

Ich glaube, wir haben die Jury überzeugt, indem wir drei Gruppen an der Spitze dieser drei Technologien - Vicent für die Omics, ich für die KI und Kevin für die synthetische Biologie - zusammengebracht und ein integriertes Projekt vorgeschlagen haben, das dieses grundlegende Problem systematisch angeht.

Prof. Vicent Pelechano: Wir werden innovative Technologien mit einem hohem Probendurchsatz meines Teams am Karolinska-Institute, mit denen wir die posttranskriptionelle Regulierung in einem breiten Spektrum von Spezies und Bedingungen untersuchen, mit der synthetischen Biologie am VIB-KU Leuven Center for Microbiology kombinieren, um regulatorische Sequenzen massiv zu verändern und zu testen. Juliens Gruppe verwendet diese Daten dann als Input für das Training von maschinellen Lernmodellen, die den Code vorhersagen. Diese Informationen fließen dann zurück zu den Teams in den Laboren, die zusätzliche Experimente durchführen, um die Vorhersagen zu überprüfen und neue Daten für eine weitere Runde des maschinellen Lernens zu liefern, und so weiter. Am Ende haben wir einen Chatbot (nicht unähnlich dem inzwischen berühmten Chat-GPT) für die DNA; ein Modell, das vorhersagen kann, wie ein Gen reguliert wird oder wie Mutationen die Regulierung beeinflussen, und das sogar verwendet werden kann, um neue regulatorische Sequenzen vorzuschlagen, die in der Biotechnologie verwendet werden können.

Prof. Kevin Verstrepen:  Wir werden die Vorteile des Modell-Eukaryoten Saccharomyces cerevisiae und anderer Hefearten nutzen, die ein breites evolutionäres Spektrum abdecken, um das erste umfassende sequenzbasierte Modell der eukaryotischen Genregulation zu erstellen. Ein origineller Aspekt von EPIC ist Nutzung der Evolution. Wie Theodosius Dobzhansky bekanntlich sagte: nichts in der der Biologie ergibt einen Sinn, außer im Licht der Evolution. 

Prof. Julien Gagneur: Genau! EPIC wird einhundert Arten untersuchen, um Genomsequenzen zu nutzen, die sich über Hunderte von Millionen Jahren entwickelt haben; sehr aussagekräftige Daten, die nicht zufällig, sondern von der Evolution selektiert wurden. Unsere Forschungsgruppe an der Technischen Universität München (TUM) wird neue KI-Modelle entwickeln, um effektiv aus solchen artenübergreifenden Daten zu lernen. Dies wird es uns ermöglichen, komplexe regulatorische Anweisungen zu entschlüsseln, Vorhersagemodelle zu erstellen und Gene mit beabsichtigter Regulation zu entwerfen.

Prof. Julien Gagneur: EPIC wird es uns ermöglichen, die Genregulation - und letztlich den Phänotyp - anhand der DNA zu verstehen und vorherzusagen. Dies wird eine große Lücke in der Grundlagenbiologie schließen und gleichzeitig spannende Wege für potenzielle Anwendungen eröffnen. Unsere neuen Erkenntnisse könnten beispielsweise in der Biotechnologie eingesetzt werden, von der Ermittlung krankheitsverursachender Mutationen bis hin zum gezielten Design von Genen, RNAs und Zellen.

Prof. Vicent Pelechano:  Natürlich ist der finanzielle Aspekt wichtig. Ausgewählte Projekte im Rahmen eines Synergy Grant erhalten fast zehn Millionen Euro über sechs Jahre. Diese finanzielle Unterstützung ist entscheidend, um bahnbrechende Forschung in großem Maßstab zu realisieren.

Prof. Kevin Verstrepen: Abgesehen davon, dass wir unsere Forschungsfragen weiterverfolgen und dieses ehrgeizige Projekt gemeinsam in Angriff nehmen können, ist der Zuschuss auch ein schönes Zeugnis für die Qualität unseres Antrags. Die ERC Synergy Grants sind bekanntermaßen sehr hart umkämpft, die Erfolgsquote liegt bei nur acht Prozent. Daher ist es eine große Ehre, ausgewählt zu werden.

Prof. Julien Gagneur: Die "Synergie" mit den Experimentalwissenschaftlern ist äußerst wichtig, denn sie ermöglicht mir eine enge Beteiligung an der Planung der Experimente, aus denen die Modelle gespeist werden, aber auch an den Experimenten zur Überprüfung der Modelle. Dies verleiht unserer Forschung eine völlig neue Dimension, die reine Berechnungen nicht haben. Und dann ist da noch der ERC, ein einzigartiges Förderprogramm, bei dem Wissenschaftler aus allen Disziplinen jedes Thema vorschlagen können. Nur mit einem solchen von unten nach oben gerichteten und gut finanzierten Förderprogramm können grundlegende Fragen angegangen werden. Das ist genau das, was wir jetzt brauchen, um einen Durchbruch beim Knacken des regulatorischen Codes zu erzielen.

Prof. Kevin Verstrepen: Lustigerweise stammt die Grundidee von mir, obwohl die Forschung in meinem Labor am weitesten von diesem Thema entfernt ist. Ein Teil meines Labors befasst sich mit der gentechnischen Veränderung von Hefezellen, um Lebensmittel, Biokraftstoffe und Arzneimittel auf nachhaltige Weise zu produzieren. Das bedeutet, dass wir fremde Gene in das Hefegenom einfügen und versuchen, ihre Expression zu optimieren. Meistens tun wir dies, indem wir die Gene unter die Kontrolle spezifischer Promotoren stellen, aber wir haben zufällig festgestellt, dass auch die untranslatierten Regionen einen massiven Einfluss auf die Regulation der Gene haben. Ich habe begonnen, mich über dieses Phänomen zu informieren, und stellte schnell fest, wie wenig wir darüber wissen. Also wandte ich mich an Vicent und Julien, die wohl zu den größten Experten auf diesem Gebiet gehören. Der Rest ist Geschichte.

Prof. Vicent Pelechano: Als Kevin mit uns Kontakt aufnahm, war klar, dass wir ein "Dreamteam" zusammenstellen konnten, das groß denken und etwas Episches (EPIC) machen kann.

Prof. Julien Gagneur: Ich kannte Vicent aus unserer Zeit als Postdoc am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) vor mehr als 10 Jahren. Wir haben uns wiedergetroffen und es war als hätten wir uns erst gestern gesehen. Auch mit Kevin herrschten sofort gute Schwingungen. Es war klar, dass wir gut zusammenarbeiten und etwas Großes auf die Beine stellen konnten.

Prof. Kevin Verstrepen: In erster Linie sollte man sich nicht scheuen, ein sehr ehrgeiziges Projekt anzustreben.

Prof. Vicent Pelechano: Stellen Sie sicher, dass Sie die besten Expert:innen für die Forschung haben, aber beschränken Sie das Team auch auf genau die Personen, die benötigt werden. Alle PIs sollten über komplementäre Fachkenntnisse verfügen und wirklich unverzichtbar sein.

Prof. Julien Gagneur: Und schlussendlich sollte man sich bei den Vorbereitungen viel Mühe geben! Glücklicherweise konnten wir auf die Hilfe mehrerer Personen in unseren Gruppen sowie auf den kritischen Beitrag von Kollegen zählen. An der TUM führte dies zu einer neuen Kooperation mit Prof. Philipp Benz, Experte für Pilzbiotechnologie, mit dem wir im Rahmen von EPIC zusammenarbeiten werden. Aber das wichtigste:  habt viel Spaß!

Prof. Julien Gagneur: Das war in der Tat ein wichtiger Aspekt. Wir haben den Entwurf des Projekts in mehreren Online-Sitzungen diskutiert. Danach organisierten wir mehrere persönliche Treffen, um weitere Ideen zu sammeln, den Vorschlag zu verbessern und uns über praktische Aspekte der Förderung abzustimmen. Für kleine Fragen hatten wir einen sehr aktiven Slack-Kanal.

Prof. Vicent Pelechano: Wir haben auch wöchentliche "ERC Coffee"-Treffen organisiert - nur 10-15 Minuten, um Fortschritte und die dringendsten Angelegenheiten zu besprechen. Das hat sich als sehr nützlich erwiesen und uns geholfen, den bestmöglichen Antrag zu erstellen!

Vielen Dank für diesen Beitrag und für das spannende Interview!