Entzündung im Gewebe schafft Nische für Tumorzellen

Wie Metastasen in der Leber entstehen

Um gesundes Gewebe zu befallen, müssen Tumorzellen den eigentlichen Tumor verlassen und in die Blut- oder Lymphbahn gelangen. Hierzu nutzen sie bestimmte Enzyme, Proteasen, die das Tumor-umgebende Gewebe abbauen und so den Tumorzellen den Weg zu diesen Gefäßen freimachen. Um deshalb die Proteasen in Schach zu halten, produziert der Körper Hemmstoffe wie zum Beispiel das Protein TIMP-1, das die Proteasen in ihrer Arbeit behindert.

Doch bei der Entstehung von Metastasen scheint die Kontrollfunktion dieses Hemmstoffes nicht nur  zu versagen, sondern auch in eine metastasenfördernde Richtung zu gehen: Beobachtungen an zahlreichen Krebspatienten zeigten, dass hohe Werte des Hemmstoffes TIMP-1 im Blut den Krankheitsverlauf nicht verbesserte, sondern im Gegenteil verschlimmerte. Die Forschungsgruppe um Prof. Achim Krüger vom Institut für Molekulare Immunologie und Experimentelle Onkologie am Klinikum rechts der Isar konnte diesen Widerspruch nun experimentell erklären und damit einen Mechanismus für die Metastasenbildung in der Leber entschlüsseln.

Nische für Krebszellen

Gemeinsam mit seinem Team entdeckte er, dass eine große Menge des Hemmstoffs TIMP-1 eine lokale Entzündung im Lebergewebe hervorruft, wobei Immunzellen, neutrophile Granulozyten, in das Organ einwandern. Diese zellulären und zusätzlich molekularen Veränderungen werden von Tumorzellen, die im Blut durch den Körper zirkulieren, dann genutzt, um sich in der Leber anzusiedeln und Metastasen auszubilden. „TIMP-1 sorgt dafür, dass im Lebergewebe ein Bereich entsteht, in dem für Krebszellen günstige Bedingungen herrschen – für die sehr frühe Ausbreitung des Tumors eine fatale Entwicklung “, erklärt Krüger.

Nachdem die Wissenschaftler den fördernden Effekt von TIMP-1 auf die Metastasenbildung entdeckt hatten, gelang es ihnen, diesen weiter aufzuschlüsseln – und ihn sogar zu verhindern. Im Tiermodell fanden sie heraus, dass TIMP-1 die Immunzellen rekrutiert, indem es die Menge eines bestimmten Botenstoffs in der Leber erhöht. Dieser Botenstoff bindet an einen Rezeptor und schafft so ideale Bedingungen für die Krebszellen. Die Forscher konnten mit pharmakologischen Substanzen und Antikörpern dieses Zusammenwirken von Botenstoff und Rezeptor unterbinden und damit die Metastasierung experimentell hemmen.

„Die frühe Metastasierung von Tumorzellen ist meistens der kritische Schritt einer Krebserkrankung. Wenn wir zumindest im Tiermodell die Ausbildung von Metastasen in der Leber verhindern können, ist das ein wichtiger Beitrag zur Erforschung neuer Therapien für Krebspatienten“, fasst Krüger die Forschungsergebnisse zusammen.

Originalpublikation
Seubert B., Grünwald B., Kobuch J., Cui H., Schelter F., Schaten S., Siveke J. T., Ngee H. Lim N. H., Nagase4, Simonavicius N., Heikenwälder M., Reinheckel T., Sleeman J. P., Janssen K.-P., Knolle P. A., and Krüger A., TIMP-1 creates a pre-metastatic niche in the liver through SDF-1/CXCR4-dependent neutrophil recruitment in mice, Hepatology, 2014.
DOI: 10.1002/hep.27378


Kontakt
Prof. Dr. Achim Krüger
Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Institut für Molekulare Immunologie und Experimentelle Onkologie
Tel.: 089 4140-4463
achim.kruegerspam prevention@lrz.tu-muenchen.de
www.imi.med.tum.de