RNA-Interferenz als neuer Ansatz für die Behandlung von COVID-19
Zielgerichtete Enzyme zerstören Virus-RNA
Unser Genom enthält Bauanleitungen für Proteine und andere Moleküle. Damit diese von der Zelle produziert werden können, muss zunächst eine Art Abschrift dieser Bauanleitung erstellt werden, die in Form von sogenannten RNA-Molekülen vorliegt. Die Abschrift wird von den Zellen erkannt und umgesetzt.
„Es existiert aber auch ein Mechanismus, der ganz spezifisch diese RNA zerstören kann, und in allen menschlichen Zellen als Teil der Genregulation stattfindet“, erklärt Dr. Thomas Michler, der die aktuelle Studie am Institut für Virologie der TUM und des Helmholtz Zentrums München geleitet hat. „Es handelt sich um die sogenannte RNA-Interferenz.“
Dabei werden in der Zelle kurze RNA-Stücke gebildet, siRNA genannt (small interfering RNA). Diese können spezifisch an bestimmte Stellen in einem RNA-Molekül binden. Die siRNA bildet mit Proteinen den sogenannten RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) – ein Enzym, das die Ziel-RNA zerschneidet.
Virus schleust RNA in Zelle ein
„Es gibt schon länger die Bestrebung, diesen Mechanismus für die Therapie von Krankheiten zu nutzen“, erklärt Ulrike Protzer, die Leiterin des Instituts für Virologie. „In den vergangenen Jahren gab es viele Fortschritte in diesem Bereich. Unter anderem ist es nun möglich, die siRNA durch chemische Modifikationen so zu stabilisieren, dass sie nicht so schnell in den Zellen abgebaut wird.“
Bei SARS-CoV-2 gibt für die RNA-Interferenz zwei Angriffspunkte: Zum einen besteht das Genom des Virus aus RNA, welche in die infizierte Zelle eingeschleust wird und den Bauplan für neue Viren enthält. Zum anderen werden sogenannte subgenomische RNA-Moleküle gebildet, welche die Wirtszelle anweisen, Virus-Proteine zu produzieren.
Beginn des Replikationszyklus als effektivster Angriffspunkt
Das Forschungsteam wollte vor allem herausfinden, welche Strukturen der Virus-RNA am besten angegriffen werden können und in welchem Schritt des Replikationszyklus die Behandlung erfolgen sollte. „Unser Hauptergebnis ist, dass die RNA-Interferenz am effektivsten ist, wenn das Virus gerade in die Zelle eingedrungen ist“, erklärt Shubhankar Ambike, einer der Erstautoren der Studie. Hierbei waren siRNAs, welche selektiv das Virus-Genom angreifen, anderen siRNAs, die die subgenomischen RNA-Moleküle angreifen, überlegen.
In Kooperation mit Kolleginnen und Kollegen der Ludwig-Maximilians-Universität und des Helmholtz Zentrum München machten die Forschenden zudem Versuche an menschlichem Lungengewebe, das sie mit SARS-CoV-2 infiziert hatten. In den Versuchen konnten sie ihre Ergebnisse bestätigen. In einem anschließenden Projekt planen die Forscherinnen und Forscher nun eine Methode zu entwickeln, mit deren Hilfe der Wirkstoff am effektivsten in die Lunge eingebracht werden kann. Die Ergebnisse könnten auch Grundlage für Therapien von anderen respiratorischen Viruserkrankungen sein.
Shubhankar Ambike, Cho-Chin Cheng, Martin Feuerherd, Stoyan Velkov, Domizia Baldassi, Suliman Qadir Afridi, Diana Porras-Gonzalez, Xin Wei, Philipp Hagen, Nikolaus Kneidinger, Mircea Gabriel Stoleriu, Vincent Grass, Gerald Burgstaller, Andreas Pichlmair, Olivia M Merkel, Chunkyu Ko, Thomas Michler: Targeting genomic SARS-CoV-2 RNA with siRNAs allows efficient inhibition of viral replication and spread, Nucleic Acids Research, Volume 50, Issue 1, 11 January 2022, Pages 333–349,
doi.org/10.1093/nar/gkab1248
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