Anti-Alzheimer-Behandlung erhöht abnormale Gehirnaktivität im Tiermodell
Mögliche Gründe für Versagen von Anti-Alzheimer-Therapie gefunden
Immuntherapien mit zielgerichteten Antikörpern gegen Amyloid-β galten lange für die Behandlung von Alzheimer als vielversprechend. In Tierexperimenten hatte sich gezeigt, dass die Plaques dadurch reduziert und Gedächtnisstörungen wieder aufgehoben wurden. In klinischen Studien an Patienten konnten diese Ergebnisse aber bisher nicht bestätigt werden. Ein Forscherteam um Dr. Dr. Marc Aurel Busche, Wissenschaftler an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am TUM Klinikum rechts der Isar und am Institut für Neurowissenschaften der TUM und Prof. Dr. Arthur Konnerth vom Institut für Neurowissenschaften hat nun einen möglichen Grund hierfür aufgeklärt. Die Ergebnisse wurden in Nature Neuroscience veröffentlicht.
Zahl an hyperaktiven Nervenzellen steigt bei Immuntherapie
Die Forscher nutzten Alzheimer-Mausmodelle für ihre Studie. Diese Tiere tragen ein Transgen für das Vorläuferprotein von Amyloid-β, was wie beim Menschen zur Bildung von Amyloid-β-Plaques im Gehirn führt und Gedächtnisstörungen verursacht. Die Wissenschaftler behandelten die Tiere mit Immuntherapie-Antikörpern und untersuchten dann die Aktivität von Nervenzellen mit hochauflösender Zwei-Photonen Mikroskopie. Das Ergebnis: Zwar verschwanden die Plaques, die Anzahl an abnormal hyperaktiven Nervenzellen stieg aber stark an.
„Wenn Nervenzellen hyperaktiv sind, können sie ihre normalen Funktionen nicht mehr ausüben und verausgaben sich über längere Zeit. Sie verstummen dann und sterben möglicherweise im späteren Verlauf ab “, beschreibt Busche die Bedeutung ihrer Entdeckung. „Bei den Patienten, die die Immuntherapie erhalten haben, könnte das erklären, warum sich ihr Zustand nicht wirklich besserte, obwohl die Plaques weniger wurden“, ergänzt er.
Freigesetzte Oligomere als möglicher Grund für Hyperaktivität
Auch junge Alzheimer-Mäuse, bei denen noch gar keine Plaques im Gehirn nachweisbar waren, entwickelten bei der Antikörperbehandlung bereits vermehrt hyperaktive Nervenzellen. „Mit Blick auf diese Ergebnisse, wäre auch ein früher Einsatz der von uns untersuchten Immuntherapien, noch bevor die Plaques entstehen, wenig aussichtsreich. Denn auch hier treten die Nebenwirkungen der Therapie bereits auf“, erklärt der Wissenschaftler.
„Wir vermuten, dass der Mechanismus folgendermaßen ist: Die eingesetzten Antikörper setzen verstärkt lösliche Oligomere frei. Das sind Vorstufen der Plaques und gelten schon länger als problematisch. Das könnte die Zunahme der Hyperaktivität verursachen“, sagt Busche.
Die Arbeit wurde gefördert durch einen Advanced ERC Grant für Prof. Arthur Konnerth, das EU FP7 Programm (Projekt Corticonic) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (IRTG 1373 and SFB870). Marc Aurel Busche wurde zudem von der Hans und Klementia Langmatz Stiftung unterstützt.
Publikation
Marc Aurel Busche, Christine Grienberger, Aylin D. Keskin, Beomjong Song, Ulf Neumann, Matthias Staufenbiel, Hans Förstl und Arthur Konnerth, Decreased amyloid-β and increased neuronal hyperactivity by immunotherapy in Alzheimer's models, Nature Neuroscience, 9. November, 2015.
DOI: 10.1038/nn.4163
Kontakt
Dr. Dr. Marc Aurel Busche
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am TUM Klinikum rechts der Isar &
Institut für Neurowissenschaften der TUM
Tel: +49 (0)89 4140 – 4201
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