Messmethode identifiziert die vielversprechendsten T-Zellen für den Kampf gegen Krebs und Infektionen

Bessere Perspektiven für Immuntherapien

Forscher der Technischen Universität München (TUM) haben die erste Messmethode für lebende T-Zellen entwickelt, die quantifiziert, wie stark die Zellrezeptoren an das von ihnen erkannte Antigen binden. Optimale Bindungsstärke oder Avidität gilt z.B. als wichtigste Voraussetzung für den Erfolg einer adoptiven Transfertherapie. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern in Seattle, Mainz und Berlin testeten die TUM-Forscher ihre Methode erfolgreich an präklinischen Tiermodellen, die den klinischen Rahmenbedingungen sehr nahe kommen, sowie an menschlichen T-Zellen. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie im Journal Science Translational Medicine. 

Ein neues Kriterium für die Erfolgsprognose

Es gibt eine enorme Vielzahl an T-Zellen, die jeweils einen einzigen Rezeptor aufweisen – eine Oberflächenstruktur, die nur mit einem ganz speziellen Ligand-Molekül interagieren kann, das beispielsweise ein Peptidfragment eines Virus oder einer Tumorzelle präsentiert. Baut das Immunsystem eines Patienten keine wirksame Abwehr auf, kann die Krankheit möglicherweise durch das Einbringen passender T-Zellen bekämpft werden. Die Zellen stammen entweder vom Patienten selbst oder von einem Spender.   

In einer Population von T-Zellen, die fähig sind, ein bestimmtes Antigen zu erkennen, kann die Avidität der einzelnen T-Zellen jedoch sehr stark variieren. Die Avidität einer T-Zelle ist insbesondere durch die so genannte off-rate bestimmt – einfach gesagt, deutet eine langsamere off-rate auf eine stärkere Bindung hin. Anhand dieser Größe lässt sich die wahrscheinliche Eignung der Zelle für eine adaptive Therapie vorhersagen. Genau hierfür liefert das TUM-Verfahren eine direkte und präzise Messung.

Die TUM-Technologie bietet gegenüber früheren Methoden drei entscheidende Vorteile: Sie ist relativ einfach, sie kann auf der Oberfläche lebender T-Zellen eingesetzt werden, ohne diese zu beschädigen oder zu verändern, und sie liefert erstmals ein präzises Maß für Avidität. „Das ist ein exakter und reproduzierbarer Wert, und wir können einzelne Zellen auf Grundlage dieser Messungen erstmals miteinander vergleichen,“ erklärt Prof. Dirk Busch, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene. „Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass tatsächlich eine Beziehung zwischen diesen Werten und dem Verhalten der Zellen unter klinisch relevanten Bedingungen besteht.“

Der weite Weg vom Laborversuch zum klinischen Test

Das Münchner Team hatte fast ein Jahrzehnt an dieser Technologie und den wissenschaftlichen Grundlagen gearbeitet bevor eine ausschlaggebende Verbindung zustande kam – mit Seattle. Mit Hilfe des TUM-Instituts für Advanced Study (IAS) wurde eine Brücke zwischen den Labors von Busch und denen von Prof. Stanley Riddell an dem Fred Hutchinson Cancer Research Center und der Universität von Washington geschlagen.  

Als ein Pionier auf dem Gebiet der Zell-Therapie hatte Riddell neue Wege gesucht, die Qualität und Reinheit der Zellen für den klinischen Gebrauch zu verbessern. Busch wiederum hielt nach einem Partner Ausschau, der höchste Expertise zu Forschung, Tests und Behandlung auf dem Gebiet der humanen Zell-Therapie mitbrachte. Gemeinsam knüpften sie eine enge Zusammenarbeit, die neun Zeitzonen überspannte und beide Laboratorien umkrempelte. Im Laufe von drei Jahren verbrachte Riddell mehrere Monate in München, während eine Reihe von Buschs Postdoktoranden und Doktoranden – unter anderem einige der Koautoren der aktuellen Veröffentlichung – in Seattle zu Gast waren. Wöchentliche Videokonferenzen sorgten für eine lückenlose Kommunikation.

Laut Busch war allerdings die gravierendste Lücke, die geschlossen wurde, die Kluft zwischen Labor und Klinik. „Von Stan haben wir viel über die Arbeit mit menschlichen T-Zellen gelernt,“ sagt er, „und viele Daten in unserer Veröffentlichung, insbesondere die Daten über menschliche T-Zellen, sind ein direktes Ergebnis unserer TUM-IAS-Fokusgruppe zur klinischen Zellaufbereitung und -reinigung.“ Busch ist zuversichtlich, dass das off-rate Messverfahren bei klinischen Versuchen und letztendlich in der Therapie eine wichtige Rolle spielen wird. Außerdem kann es zur Klärung offener Fragen über Immunreaktionen bei Krankheiten beitragen.

„Für Patienten mit Krebsleiden und Infektionskrankheiten gewinnt die Immuntherapie derzeit erheblich an Bedeutung,“ sagt Riddell. „Diese Arbeit zeigt einen neuen Ansatz auf, um die Qualität von T-Zellen hinsichtlich ihres möglichen Einsatzes in der zellulären Immuntherapie zu bewerten. Es erleichtert die Selektion der T-Zellen, die der Krankheit am effektivsten entgegenwirken.“
 
Diese Forschungsarbeit wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Sonderforschungbereiche SFB TR36 (TP-B10/13), SFB 1054 (TP-B09), und SFB 490 (TP-E3), durch eine DFG-Förderung der  Klinischen Forschergruppe FFO183 (Teilprojekt TP8), sowie vom TUM Institute for Advanced Study (Fokusgruppe Clinical Cell Processing and Purification).  

Publikation:
TCR-ligand k-off rate predicts protective capacity of antigen-specific CD8+ T cells for adoptive transfer. Magdalena Nauerth, Bianca Weissbrich, Robert Knall, Tobias Franz, Georg Dössinger, Jeanette Bet, Paulina J. Paszkiewicz, Lukas Pfeifer, Mario Bunse, Wolfgang Uckert, Rafaela Holtappels, Dorothea Gillert-Marien, Michael Neuenhahn, Angela Krackhardt, Matthias J. Reddehase, Stanley R. Riddell, and Dirk H. Busch. Science Translational Medicine 2013, vol. 5, issue 192.
DOI: 10.1126/scitranslmed.3005958

Kontakt:
Prof. Dirk Busch
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunology und Hygiene
Technische Universität München
T:  +49 (0)89 4140-4120
E:  dirk.busch@mikrobio.med.tum.de
W:  http://www.mikrobio.med.tu-muenchen.de

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