Chemoproteomik zeigt, wo HDAC-Medikamente wirken

Ein wenig Licht in das Dunkel des Proteoms

„Ich habe von 53 Medikamenten ein Profil erstellt", erklärt Severin Lechner, Doktorand an der TUM School of Life Sciences. „Die meisten von ihnen, aber nicht alle, trafen ihr beabsichtigtes HDAC-Ziel. Es gab aber auch einige Überraschungen. Medikamente, die in hunderten von wissenschaftlichen Studien eingesetzt werden, waren nicht so selektiv wie angenommen. Viele hatten zusätzliche Ziele, die bisher noch nicht bekannt waren.“

Diese Ergebnisse unterstreichen die Leistungsfähigkeit proteomischer Ansätze, die die Bindung von Medikamenten an tausende von Proteinen gleichzeitig untersuchen. Schließlich konnten einige Moleküle mit herausragender Selektivität identifiziert werden. Sie gelten damit als HDAC-Hemmstoffe der Wahl für zukünftige wissenschaftliche Studien. 

„Das überraschendste Ergebnis war, dass das Protein MBLAC2 ein bisher unbekanntes Ziel für die Hälfte der untersuchten Moleküle ist. Die Interaktion der Wirkstoffe mit diesem ungwollten Zielprotein könnte zum Beispiel für gewisse Nebenwirkungen der Arzneistoffe verantwortlich sein", so Lechner. Das Protein MBLAC2 war bis dato kaum charakterisiert. Zufälligerweise forschte das Team von Prof. Maurine Linder an der Cornell University gerade daran, als es auch bei den Weihenstephaner Forschenden in den Fokus rückte. Im Rahmen ihrer Zusammenarbeit bestätigten die beiden Gruppen, dass das Protein seine Funktion durch die Medikamente verliert. 

Mit der Gruppe von Prof. Michael Pfaffl an der TUM wies Lechner, angeregt durch unerklärliche Effekte einiger Medikamente, zudem nach, dass die Hemmung von MBLAC2 zu einer Anhäufung von extrazellulären Vesikeln außerhalb der Zelle führt. Extrazelluläre Vesikel sind kleine membranumschlossene Partikel, die von Zellen ausgeschieden und durch den ganzen Körper transportiert werden, um Biomoleküle und Informationen zwischen Zellen und Geweben zu übertragen. 

„Wir haben einen neuen Akteur in diesem Bereich der Biologie entdeckt. Dieser umfasst vor allem Exosomen – virusgroße Vesikel, die von jeder Zelle produziert werden und für die interzelluläre Kommunikation zuständig sind. Exosomen spielen eine entscheidende Rolle in der Neurologie, Immunologie und Onkologie", erklärt Médard. „Jetzt entwerfen wir Moleküle, die nur MBLAC2 treffen, damit wir dieses Protein in einer Reihe von Modellsystemen weiter untersuchen können." 

Diese Studie stellt eine wichtige Grundlage für alle dar, die HDAC-Inhibitoren zur Erforschung ihrer Biologie oder für therapeutische Zwecke einsetzen wollen. Sie hilft bei der Auswahl des richtigen chemischen Werkzeugs. Gleichzeitig bildet sie auch einen wertvollen Datensatz für medizinische Chemiker, um zu verstehen, wie chemische Strukturen im Hinblick auf die Wirksamkeit und Selektivität von Molekülen zusammenhängen, um die Arzneimittel von morgen herzustellen.