Dramatisch erhöhtes Risiko bei gemeinsamem Auftreten zweier Genveränderungen

Neue Ursache für Herzinfarkt gefunden

Die internationales Team von Forschern um Prof. Jeanette Erdmann (Universität zu Lübeck), Prof. Christian Hengstenberg und Prof. Heribert Schunkert (Deutsches Herzzentrum München, Klinik an der Technischen Universität München) konnte damit die Ursache der Erkrankung in einer außergewöhnlich großen deutschen Familie, die 23 Herzinfarktpatienten umfasst, aufklären. Darüber hinaus fanden sie eine ähnliche, aber in der Bevölkerung häufiger vorkommende Genveränderung (Mutation), die ebenfalls das Herzinfarktrisiko erhöht, wenn auch in einem geringeren Maße. Teile des Projektes haben die Forscher im Rahmen des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) durchgeführt. Sie berichten über ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift Nature.

Erbgut mit höchster Präzision untersucht
Der Herzinfarkt zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Neben einem ungesunden Lebenswandel können auch erbliche Faktoren zur Entstehung der Erkrankung beitragen. “Während die meisten Herzinfarkte sporadisch auftreten, sehen wir selten Familien mit sehr vielen Betroffenen, in denen scheinbar ein klassischer (Mendelscher) Erbgang vorliegt. Die zugrundeliegenden genetischen Varianten sind meist unbekannt”, erklärt Jeanette Erdmann. Die Forscher nutzten für ihre Untersuchungen das sogenannte Next-Generation Sequencing, eine Methode mit der sie mit höchster Präzision das Erbgut von Personen untersuchen und krankheitsverursachende genetische Veränderungen nachweisen können.

Zwei Mutationen gleichzeitig
„Der für uns sehr überraschende Befund war, dass in dieser Familie nicht nur eine Mutation vorkommt, sondern gleich zwei, die zudem auch noch dasselbe Enzym betreffen. Wenn diese zusammen kommen, ist das Herzinfarktrisiko dramatisch erhöht”, ergänzt Heribert Schunkert vom Deutschen Herzzentrum München.

Beschleunigte Gerinnselbildung
Die Mutationen betreffen die zwei gemeinsam arbeitenden Gene GUCY1A3 und CCT7. Die Forscher vermuten, dass beiden Mutationen nur in dieser Familie zusammen vorkommen. Umfangreiche funktionelle Untersuchungen ergaben, dass die mutierten Proteine vor allem die stickstoffmonoxid-abhängige Ruhigstellung der Blutplättchen verhindern und deshalb zu einer beschleunigten Gerinnselbildung führen. Eine beschleunigte Gerinnselbildung kann zur Verstopfung der Herzkranzgefäße führen und einen Herzinfarkt auslösen.

Erhöhtes Herzinfarktrisiko
Das Team konnte zudem zeigen, dass dieser Mechanismus nicht nur in dieser Familie eine wichtige Rolle spielt, sondern auch in der Bevölkerung vorkommt. Denn eine sehr häufige Variante im GUCY1A3–Gen erhöht hochsignifikant das Herzinfarktrisiko.

„Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen der stickstoffmonoxid-abhängigen Hemmung der Thrombozytenaktivierung und dem Herzinfarktrisiko gibt“, erläutert Christian Hengstenberg vom Deutschen Herzzentrum München.

Die Forscher zeigen zudem erstmalig, dass in Familien nicht nur nach einer krankheitsverursachenden Mutation gesucht werden sollte, sondern dass auch die Interaktion von zwei, möglicherweise auch mehreren, genetischen Veränderungen berücksichtigt werden muss.

Publikation:
Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction
DOI: 10.1038/nature12722.

Kontakt:
Prof. Dr. med. Heribert Schunkert
Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg
Deutsches Herzzentrum München
Klink an der Technischen Universität München
Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen
Tel: +49-89-1218-4073
E-mail: Prof. Schunkert
E-mail: Prof. Hengstenberg